今年年初，巨头药企葛兰素史克（GSK）宣布，退出转基因细胞疗法赛道（主要为CAR-T、TCR-T等）的研发投入，打算进军小核酸药物领域。作为新兴的“可编辑药物”，核酸疗法（RNA疗法）包括mRNA（疫苗、药物）和小核酸药，近年来取得多项突破性成果。小核酸药作为技术方向之一，是指靶向作用于RNA或蛋白质的一类寡核苷酸分子，正加速驶入快车道。相较于传统药物，小核酸药物具有靶点筛选快、研发成功率高、治疗领域广、药效长、耐药率低等优点，如今在遗传性疾病和罕见病领域已经表现出显著应用效果。此外，更多候选小核酸药物正在开拓常见病领域，如慢性病、病毒感染、癌症、乙肝等。预计到 2025 年全球小核酸药物销售额将突破100亿美元。基于广阔的市场前景，小核酸药物有望成为继小分子药物和抗体药物后的第三大类药物。截至2023年，全球共有16款小核酸药物获批上市，主要集中在罕见病、遗传病等治疗领域，研发方向还慢慢拓展到乙肝、糖尿病、高血脂、传染病、眼科、肿瘤等领域。（早期有2款ASO药物和1款适配体药物由于销售额过低等原因而退市）1998年，第一款小核酸药获批。其余80%以上都在2016年后获批，研发药企主要集中在伊奥尼斯（Ionis）和奥尼兰姆（Alnylam）两家公司。尤其在2020年，获批上市了5款小核酸药。同年，全球顶级投资公司美国黑石集团投资奥尼兰姆公司20亿美元，用于研发siRNA药物。已上市的小核酸药物有乐可为（Leqvio）和诺西那生钠（Spinraza）等重磅品种，分别来自美国公司诺华（Novartis）和伊奥尼斯（Ionis）、渤健（Biogen）。2021年12月在美国获批上市，是一款长效降脂药，首次注射后，患者只需每年接受两次皮下注射，就可控制胆固醇水平。开启了小核酸药物治疗慢性疾病的新篇章。2023年8月在中国获批上市。2016年12月在美国获批上市，是全球首个用于治疗儿童和成人脊髓性肌萎缩症（SMA，致命性遗传病）的新药，也是全球已上市的最贵小核酸药，在美国注射一次11.8万美元（人民币84万），销售额在2019年达到峰值20亿美元。2019年2月，Spinraza在中国获批上市，中文名诺西那生钠注射液，参考价格为69.7万元一支。2022年1月，诺西那生钠注射液通过谈判降价进入医保目录，一针降到了3.3万元。同年上半年销售额达2.69亿元，市场仍在极速扩张。弗若斯特沙利文数据显示，2016年小核酸药物全球市场规模仅1千万美元，2021年增长至32.5亿美元，年复合增长率高达217.8%。
前者“治标”，主要是通过靶向结合“致病蛋白”，调节其蛋白质功能。但人体内有80%的“致病蛋白”无法成为靶点，导致不少疾病缺乏有效治疗手段。后者“治本”，小核酸药直接针对致病基因序列进行开发设计，理论上，可以调节任何基因表达，靶点更丰富，打破了某些蛋白质不可成药性的难题，将填补临床空白。其研发时间缩短，成功率也相对较高。小核酸药物给药剂量小、频率低，所以安全性很高。
然而，其疗效如何，关键在于能否进入人体细胞发挥作用。小核酸药物进入血液后，很容易被核酸酶降解，而且带有负电荷，很难穿透细胞膜。在2013年之前，研发一度陷入瓶颈期。在药物合成过程中，提高药物稳定性，避免被降解，使药物在体内留存足够长的时间，药效更长，对很多慢性病的治疗具有极大临床价值。帮助药物精准进入靶向细胞发挥治疗作用，靶向特异性强。现在全球小核酸药物巨头公司的递送技术也是依靠专利授权，技术壁垒较高。包括脂质纳米颗粒（LNP）、GalNac技术等，和药物结合，把药物精准地递送到肝脏中。目前递送技术主要靶向肝脏，未来技术将在中枢神经系统、眼睛、肾癌细胞与肺上皮细胞等递送系统中有望突破。如今还存在的问题是，虽然化学修饰技术和递送技术极大地促进小核酸药的发展，但也有可能会影响了部分功效。未来相关技术变革是否能更好地解决，还有待观望。目前，最热门的三类小核酸药是反义寡核苷酸ASO、小干扰核酸siRNA和核酸适配体Aptamer。当下，全球小核酸药物进入临床管线的共有近195个，以ASO和siRNA药物为主，其中约有11%进入了Ⅲ期临床，大多数集中在Ⅰ期和Ⅱ期临床。近两年我国小核酸药物产业也逐渐发展起来，相关企业有40多家，龙头企业集中在江苏、北京、上海。在上游原料药方面，以苏州吉玛基因、广州锐博生物、上海合全药业、天津凯莱英医药为主；在中游制药方面，以苏州瑞博生物、苏州圣诺生物为主。和全球相比，我国的小核酸药物开发处于发展初期，中国企业从2015年开始入局，主要处于临床和临床前研究阶段。据Insight数据库统计，我国目前开展的小核酸药物研发项目共35项，ASO药物20项，siRNA项目15项。
国外大多研发罕见病、遗传病等适应症，在乙肝、眼科、神经疾病、癌症、病毒感染、心血管疾病等治疗领域也持续发力。
不同的是，我国在研项目中占比最多的是心血管系统疾病，为39%，其次为乙肝、遗传病。
图源：壹图网
国内企业中，瑞博生物、圣诺生物临床阶段管线布局数量最多，递送技术和全球水平相当。瑞博生物是我国致力于小核酸药物自主研发的公司，拥有自研的高效长效RIBO-GalSTAR肝靶向递送技术，在此基础上布局了感染、代谢、血液等领域的药物研发。目前在研药物有4款，适应症包括前列腺癌、2型糖尿病、急性非动脉炎性前部缺血性视神经病变、乙肝。其中急性非动脉炎性前部缺血性视神经病变已进入Ⅲ期临床，国内进展最快。圣诺医药（02257.HK）自主开发了多肤纳米颗粒（PNP）递送技术，目前有两款siRNA疗法进入核心管线，用于开发皮肤癌、肝癌、胆管癌等多个适应症。 | | |
| 拥有自研的高效长效RIBO-GalSTAR肝靶向递送技术，布局感染、代谢、血液等领域的药物研发。 | |
| 自主开发多肤纳米颗粒（PNP）递送技术，有两款siRNA疗法核心管线，用于开发皮肤癌、肝癌、胆管癌等适应症。 | 已上市 (02257.HK) |
此外，还有不少上市公司在技术工具上布局。如北京键凯科技的PEG修饰技术、北京百奥赛图的SUPCE修饰技术、南京诺唯赞和苏州近岸蛋白等上游厂商的核酸内切酶。
目前，从产品类型和靶点来看，国内仍处于me-too阶段。此外，小核酸药原料生产使用的技术、工艺等存在较高壁垒，国内相关企业较少，配套不完善。像关键物料核苷单体，全球也仅有为数不多的合格供应商。但国内患者群体基数较大，未来有一定的发展空间。下一步，该赛道相关企业提高自主创新研发能力是关键，逐步进入差异化和突破性研发阶段，提高核心竞争力。湾区相关小核酸药物企业也在逐渐发力，多为服务外包公司。深圳华先医药是粤港澳大湾区第一本土品牌的小分子与小核酸药物CRDMO企业，提供药物发现、临床早期研究等一站式服务。同时还布局了LNP、GalNAc递送系统。广州锐博生物是一家核酸药CRO/CDMO服务商，在药物发现、工艺开发和分析方法、靶向递送系统开发、药品注册等阶段可以提供外包服务，加快小核酸药物开发进程。今年5月，深圳艾码生物宣布完成数千万天使+轮融资，由越秀产业基金领投。公司打造的第三代核酸递送技术平台，保障核酸药物递送的安全性，实现对“核酸药物无肝外有效递送体系”的突破。 | | |
| 以核酸技术为核心，以核酸药物生产服务和核酸科研产品为主导，目前拥有寡核苷酸药物生产、分析检测、高通量测序、核酸新药研发等多个平台 | |
| 以“RNAi和mRNA技术”为核心，具有自主专利RNAi肝靶向技术和脂质纳米颗粒mRNA递送技术 | |
| 小分子与小核酸药物CRDMO企业，提供药物发现、临床早期研究等一站式服务，并布局了LNP、GalNAc递送系统 | |
| 专注于第三代体内自组装外泌体递送RNA核酸药物技术，实现对“核酸药物无肝外有效递送体系”的突破 | |
| 聚焦于妇科和泌尿系统肿瘤的治疗性mRNA创新药物研发，建立了mRNA序列设计、mRNA高效合成和LNP高效递送三大核心技术平台 | |
攻克全球顶尖技术，正走出一条“湾区路径”。
早在2016年10月，广东省小核酸药物开发工程技术研究中心成立，团队核心成员从事小核酸药物研发工作二十余年，长期致力于ASO、siRNA、mRNA和saRNA的应用开发。2019年，全国首个核酸类技术平台落户在广州开发区，完全由中国科研人员主导，拥有自主知识产权，药物开发时会充分考虑到亚洲人种的基因特异性，研发出更适合中国人使用的创新药，并争取在2025年有相关新药上市。截至2023年4月3日，“港澳药械通”政策已批准内地临床急需进口港澳药械36个，包含多款抗免疫治疗药物、罕见病药物、急性救治药物及慢性病用药等，长期将加快药品研发周期及成果产出。为鼓励药企研发，广东省药监局还提出优化“研发用一次性进口药品”办理要求，明确进口单位申请进口“研发用一次性进口药品”仅用于药学研究，并提供研究机构相应书面承诺以及有关情况说明的，其提交的进口备案材料应予以优化。小核酸，大潜力。随着小核酸药物治疗方向从罕见病向常见病过渡，并探索肝外组织或器官靶向，适应症扩大到泛人群使用，将进一步驱动市场快速发展。
